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Mainstream Science Dogma Reversal: aerobe Glykolyse / Stoffwechselveränderungen sind schließlich als notwendig für Cancer Cell Initiation / Maintena gesehen

Mainstream Science Dogma Reversal: aerobe Glykolyse / Stoffwechselveränderungen sind schließlich als notwendig für Cancer Cell Initiation / Wartung gesehen.

Gregory S. Bambeck Ph.D. und Michael Wolfson JD, MBA

Zusammenfassung

Nach einem halben Jahrhundert hat sich Mainstream-big science vollständig sein Dogma, wie es notwendig ist umgekehrt, dass Krebszellen Partition ihren Nährstoff-Ressourcen, in eine bestimmte Art und Weise, zwischen Material für das Zellwachstum und die Energieerzeugung. Ein dreißig Jahren modifizierte Version des ursprünglich abgelehnt Warburg Theorie, jetzt hat starke Unterstützung von neu integriert Stoffwechselweg Studien und Core-System-Therapien. Diese Theorie war schlimmer als ignoriert, da sie sich aktiv um einen kleinen, aber elitären Gruppe squelched, die Steuerung der Veröffentlichung und Finanzierung Philosophie der Krebs während dieser ganzen Zeitspanne. Nur die Zukunft wird zeigen, wie viel menschliches Leid, hätte verhindert werden können, wenn nur ehrliche Untersuchung und Kontrolle hatten auch erlaubt zu blühen, anstatt die ausgrenzende und schädlich Streben nach persönlicher Einfluss auf pet investigative Paradigmen. Viel kostbare Zeit, Wissen und das menschliche Leben verloren Durchsetzung dieser Vorurteil, Annahme-und Meinungsforschung auf den Verlauf der wissenschaftlichen Untersuchung. Zum Glück, aber verspätet, Daten und Fakten schließlich triumphierte über Politik und erhöhte Lage. Neu entdeckte metabolische Kontrolle Systeme können uns allen zugute kommen, nicht nur im medizinischen Bereich von Krebs, aber in der therapeutischen Arenen von einigen anderen schweren Krankheiten des Alterns, wie gut. Eine kurze menschlichen, wissenschaftlichen Daten und Fakten Geschichte enthalten ist, hier.

Einführung

In einem Wendepunkt Umkehrung eines verschanzten 54 Jahre alte Dogma, veröffentlichte Zeitschrift Science einem besonderen Teil, Ausgabe auf 12/03/10 gewidmet metabolischen Energetik und um so mehr, die Krankheiten des Alterns, wie z. B. Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes II und vor allem Krebs. Am wichtigsten ist, von einem historischen (und dieses Dokuments) Sicht ist der Artikel über p.1340 von Levine und Puzio-Kuter, was bedeutet, dass wichtige Elemente des Warburg aerobe Glykolyse Hypothese kommt zu dem Schluss sind entscheidend für die und die für die Inbetriebnahme und Wartung der Übergang von der normalen Zelle Krebszelle metabolische Muster. In den meisten unserer bisherigen (und das) Papiere, verweisen wir auf diese Umwandlung als Krebs "metabotype." Diese Veröffentlichung hat uns nicht überrascht, als unsere Vorhersage, dass eine solche "Offenbarung" würde bald geschehen, hat seinen Grund nicht nur in neu, aber in festen und sehr alt, Beweise. Von 1956 bis in der Nähe der heutigen Zeit, eine solche Aussage gewesen wäre, als ketzerisch, und so tabu wie Veröffentlichung in jeder größeren wissenschaftlichen Zeitschrift abgelehnt zu sein oder zu empfangen keine Forschungsmittel von einer respektablen Gewährung haben Agentur. Diese traurige Geschichte geht zurück auf die Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts. Obwohl die Wissenschaft selbst kann unparteiisch sein, sind die Wissenschaftler, dass allzu menschlich, nicht. Ihre Organisationen und Institutionen aus Hierarchien von Macht, Einfluss und Meinung nicht anders als die aller anderen politischen System. Manchmal, sogar die 'show me', 'replizieren zu beweisen ", und Peer-Review-Gegenprobe und Überprüfung sichert der wissenschaftlichen Forschung können sich in die emotionale Hitze des Augenblicks gekehrt werden. Als solche war die Wut und pauschale Ablehnung um die überragenden Einfluss der Nobel Preisträger, Otto Warburg und seine aerobe Glykolyse Hypothese. Glücklicherweise für die Wissenschaft und der Rest von uns, sind Fehler in dieser Größenordnung selten.

Wissenschaft, für alle seine äußere Erscheinung der rationalen Intelligenz und fortschreitet, die von ihren aggregierten Leistungen entstanden sind, können darüber hinwegtäuschen, Blick von innen einzelne Labors oder in engen Fachgebiete, in denen es tatsächlich gezeigt werden, dass die Wissenschaft vorwärts bewegt mehr so ​​stoßweise, schlingert und Grenzen und oft in zufälligen Irrfahrten. Wissenschaftliche Meinungsverschiedenheiten in der Regel stattfinden, ohne viel über einige politische Wellen, wie freundlich (oder anders) Kombattanten ruffle gegenseitig Federn auf einem 1-1, oder eine kleine Gruppe Basis. Kurz gesagt, Dinge tun, die normalerweise nicht aus der Hand.

Dies ist nicht der Fall mit der Warburg-Hypothese oder die Feinheiten der erste und einzige erhebliche Mängel. Seit über einem halben Jahrhundert ist das Thema der aeroben Glykolyse verboten worden; versiegelt mit Totenkopf und gekreuzten Knochen. Im Jahr 1956 ging Warburg zwei gültige Hypothesen auf der gleichen drain verwendet werden, um bündig ab seinem dritten unvollkommene Hypothese. Noch wichtiger ist, auch das Studium der allgemeinen intermediären Stoffwechsel selbst hat in ähnlicher Backwaters in den letzten 30 Jahren umgezogen. Wie und warum kam es dazu? Was hat so eine tiefe Umkehr im Denken verursacht? Wie haben wir, (Wissenschaft und Medizin) durch diese verletzt worden? Können wir, oder wir lösen die Ungerechtigkeiten der Vergangenheit und / oder Ehre, wem Ehre gebührt? Was sind die medizinischen Auswirkungen unserer neu gefundenen logische Umkehrung? Wohin gehen wir von hier aus?

Antworten auf einige dieser Fragen, teilweise oder genauer, sind in dem Science-Artikel in den zweiten Satz dieses Artikels verwiesen wird. Wir empfehlen dringend, dass der Leser Blick in diesen Artikel, weil es (noch so leise) stellt wohl die größte biomedizinische Umbruch, Umkehr und Revolution in mehr als einem halben Jahrhundert. Das ist keine kleine Kartoffeln. Wir stehen an einem echten historischen Paradigmenwechsel von bedeutsamen Dimensionen, die historische Bedeutung, von denen aerobe Glykolyse Neinsager wünschen würde verborgen bleiben auf dem Dachboden suchen, wie ein senile Großeltern, weil die "unruhige" Story-Version ist einfach nur peinlich. Wir wissen, dass dies wahr ist, weil einer von uns da war, lebte es. Wir nehmen ein wenig anders tack als Wissenschaft, bei der Beantwortung solcher Fragen, und während die Erinnerung an die 54 Jahre aformentioned Geschichte. Wir werden eine kleine Wissenschaft zu sprechen, aber die eigentliche schwere Sachen, die wir dem Leser überlassen wird, um in unserem kurzen, aber sehr informative Referenzliste zu finden. Egal, hilft es, eine grundlegende Hintergrund in Metabolikdaten, Ernährung und Bioenergetik haben oder Biochemie 101. Für die weniger technisch initiiert, über die Wissenschaft Zeug scannen, wobei tiefere Aufmerksamkeit auf die menschliche Geschichte in diesem Dokument gewebt, wie lehrreich in seinem eigenen wird Weise.

Alte Geschichte: Warburg und aerobe Atmung

Vor etwa 70 Jahren, die Hypothese Otto Warburg, ein prestigeträchtiger paragon theoretischer Metabolisch, dass aerobe Glykolyse, die Milchsäure-Produktion und mitochondrialen Atmungskette Mangel wurden einen dreifachen Voraussetzung für die Umwandlung von einer normalen zu einer Krebszelle. Diese zellulären Zustand völlig verändert die Art und Weise eine Zelle aus der vitalen Energie Trägermolekül, ATP, die an die Macht erforderlich ist meisten zellulären Funktionen. In einer normalen Zelle ist Glukose der primäre Brennstoff verbrannt, um ATP zu machen. Dies geschieht in zwei Stufen. Die erste Stufe, genannt Glykolyse, verbrennt ohne Sauerstoff, entstehen zwei ATP und speist seine Produktpalette, Pyruvat, in die zweite Stufe, die so genannte Kreb's-OX / PHOS-System, das mit Sauerstoff verbrennt und produziert 32 ATP. Das zweite System auch macht zwei ATP ohne Sauerstoff. So wird in insgesamt vier ATP (12%) Ergebnis aus der Verbrennung ohne Sauerstoff (Substratphosphorylierung) und 32 ATP (88%) werden durch die Verbrennung zu Kohlendioxid, Sauerstoff (oxidative phosphorylation-OX/PHOS) hergestellt. Glykolyse tritt im Zytoplasma der Zelle, während Kreb's-OX / PHOS tritt in der zellulären Organellen genannt Mitochondrien. Wenn Sauerstoff-Konzentrationen sind begrenzt (Hypoxie), können Mitochondrien nicht brennen alle Pyruvat, dass Glycolyse produziert. Also statt, Pyruvat wird zu Laktat umgebaut und aus der Zelle. Anstatt zu sterben eine Energie Tod aus Mangel an ATP, hebt die Zelle Glukose Einfuhr und die Rate der Glykolyse steigt dramatisch (Oft mehr als 1000%), um sich für die ATP-Energie Produktionsausfall. Wenn Sauerstoff steigt, kehrt der normale Zelle System zurück zu seiner effizienten 12/88% ATP-Produktion-Verhältnis. Dies haben wir rufen Sie die Pasteur beeinflussen. Diese Rückkehr zu normalen nicht in Krebszellen auftreten, wenn die ausreichende Sauerstoffversorgung wieder normalisiert, wieder einmal. So verwendet Warburg den Begriff aeroben Glykolyse, wenn zuzuschreiben dieses Phänomen zu Krebszellen. Warburg festgestellt, dass Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden, dass sie "stecken" waren in einem Zustand von 1 wurden) erhöhten Glykolyse, 2) erhöhte Laktat-Produktion und 3) mitochondrialen Sauerstoffverbrauch Mangel.

Es war Postulat Nummer drei, dass sich die Fliege in der Suppe. Wissenschaftler erfolgreich angegriffen seiner mitochondrialen Atmungskette Defekt Konzept, weil viele Krebszellen Mitochondrien hatten eine normale Atmung. Warburg konterte, dass niedrige mitochondriale Zahlen, auf einer Basis pro Zelle konnte ergeben die Ergebnisse zu sehen, wie es der Zelle, die die Einheit des Lebens ist. Das ganze Debatte spitzte sich in 1956-1959, in ein Duell zwischen Warburg und Weinhouse, Chance und andere. Warburg die dritte Hypothese wurde hochkant, wenn es wurde gezeigt, dass mehr als nur ein Einige Arten von Krebszellen Mitochondrien haben eine normale Atmung Ketten und eine kleine Anzahl von Krebserkrankungen zeigen sogar erhöhte Atmung auf ein "pro Zelle" Basis (Warburg, Science 123, 309-314, 1956. Weinhouse, 124, 267-269, 1956. Chance, 128, 700-708, 1959). Wenn Warburg seinen Schwerpunkt verlagert auf mitochondriale ATP-Produktion Mangel, konterte Weinhouse durch die Annahme dass normale Kohlendioxid-Produktion und Sauerstoffverbrauch waren ein Nachweis über ausreichende ATP-Produktion. Weinhouse falsch war auf diesen einen, aber es war vor den Tagen der chemiosmotische Hypothese von Mitchell, und das Konzept der Atmung wird von ATP abgekoppelt war unbekannt und nicht leicht messbar mit der Technologie der Zeit, so seine Kenntnisse Fehler übersehen werden kann, aber seine Annahme nicht, weil es nicht mehr bewiesen als seine Antithese wurde. Obwohl Weinhouse war sehr falsch, gewann er den Tag. In der Tat gewann er die nächsten vier Jahrzehnten, und auch im Jahr 1999 war Stoffwechsel immer noch nicht in Hanahan und als Weinberg vielgepriesene "sechs Merkmale von Krebs ', obwohl zu dieser Zeit, überzeugende Daten zu Im Gegenteil war seit mehr als 25 Jahren zur Verfügung. Zu diesem Zeitpunkt war nicht nur ein solches Denken falsch ist, aber es war "falsch auf Steroiden, falsch ', wie sie sagen, in diesen Tagen, und wie wir zeigen werden, später. Es genügt zu sagen, dass Warburg entthront wurde, und wie gefallen Rockstars, Giganten der Wissenschaft selten wieder auftreten, die eine gewisse alten Glanz. Umzug sein Ziel aus Sauerstoff zu den Zellen zu ATP öffnete ihn.

Von diesem Zeitpunkt an Krebs Zellstoffwechsel, und bioenergetischen Stoffwechsel wurde die Mägde der regulatorischen Molekularbiologie. Mit den 1970er Jahren, genomische Instabilität, Veränderlichkeit, Onkoviren, Signalanlagen, Immortalisierung, Wachstum Faktoren, Wachstumsfaktoren Unterdrücker, Angiogenese, wurde metastasiertem Zell-Erkennung etc. die Forschung Paradigma Fokus der Krebsentstehung, während aerobe Glykolyse als bloßer Effekt wahrgenommen wurde dieser "größeren" Faktoren. Mit der Zeit der 1980er Jahre um, rollte Genomik, gefolgt von massiven DNA-Sequenzierung und Bergbau in den 1990er Jahren beherrschte der Krebsforschung Tagesordnung, bis zu dem Punkt, dass ihr niemand mehr übrig, die noch erinnern konnte Denken von Krebs in metabolischen Bedingungen war. Im Folgenden erklären wir eine kurze Geschichte über jemanden, der hat darüber nachdenken, und tief.

Intermediate History: A Single Case Study

Etwa 20 Jahre nach der 1956 Warburg Debakel, dachte eine junge und sehr politisch naiv Kent State University Student, dass er etwas, das ihn an die Warburg-Hypothese überdenken verursacht sah. In kurzen, stimmte er zu, dass Ateminsuffizienz, auf einer Basis pro Zelle, war nicht ein Merkmal aller Krebszellen, sondern die in vielen Tumorarten, sondern auch, das war etwas 'funky' über Krebszelle mitochondrialen ATP-Produktion.

Eine neue semi-micro-Technik hatte in den frühen 1960er Jahren, die uns zu der tatsächlichen Anzahl der ATP pro Sauerstoff in isolierten Mitochondrien verbraucht produziert, die messen konnte, in welchem ​​Maße die ATP-Produktion zu messen erlaubt angekommen war eigentlich verbunden (gekoppelt) auf Sauerstoffverbrauch. Im Allgemeinen, und ohne sich in Details, Mitochondrien produzieren drei ATP pro verbrauchtem Sauerstoff bei 100% gekoppelt. Alles, was weniger ist als "abgekoppelt" und wird als Verhältnis der vollen Kopplung im Sinne der ADP / O-Verhältnis ausgedrückt, dh eine ADP / O von zwei sagt uns, dass Mitochondrien 67% gekoppelt sind, oder 33% entkoppelt, wie man es vielleicht lieber. So abgekoppelt Mitochondrien sind messbar ATP-Produktion mangelhaft. Da unsere Studentin hatte nur einen einzigen Mausklick lymphoblastischen Lymphom-Modell in seinem eigenen Labor, entschloss er sich zu überprüfen und zu kompilieren, und führen eine breitere Experiment als Sessel Übung, mit der Durchsicht der Literatur, die Gegenstand verarmt war, aber ausreichend. Wir nennen diese gedanken, oder der Geist der Wissenschaft, die oft von reinen Theoretiker beschäftigt.

Was er fand war, dass pro Krebszelle mitochondrialen ATP-Produktion, war stark in allen Krebsarten in denen es mitochondriale Bevölkerung, der Atmung und / oder ADP / O-Daten verringert. Er folgerte, dass nahezu alle Krebszellen haben könnte niedriger als normal Kreb's-OX / PHOS produziert ATP als Folge von 1) niedriger als normal Anzahl der Mitochondrien pro Zelle, 2) mangelhafte Atmung pro Mitochondrien, 3) verringerten sich Kreb Zyklus / NADH Produktion, 4) gesenkt Kopplung an OX / PHOS oder 5) eine Kombination von zwei oder mehr der oben genannten. Ob die pro Zelle mitochondrialen ATP-Produktion Fehlbetrag wurde durch eine intrinsische internen zentralen System Fehler (s) in die tatsächliche Mitochondrium selbst oder ob es durch einige externe regulatorische Kontrollelement (e) Fehler (n) nicht egal, solange die Nettoleistung ATP-Mangel war das gleiche Endergebnis. "Mit welchen Mitteln auch immer", "muss vorhanden sein" und "auf einer Basis pro Zelle" war das zentrale Mantra von seinem Dissertation: Mitochondriale Veränderungen in einem lymphoblastischen Lymphom in DBA/1J Mäuse transplantiert. Er zeigte auch, wie dies notwendig aeroben glykolytischen ändern würde schalten Sie die gesamte Palette der intermediären Stoffwechsel in den Zustand des unerbittlichen Zellwachstum, als eine Ursache von Krebs, und nicht eine Wirkung. Wie wir sehen werden, dreißig Jahre später, weiß man endlich, all diese Sätze wahr zu sein.

Das Kind war nicht nur naiv, er war ein masochistisch veranlagt. Unter anderem war er ein Intermediärstoffwechsel Junkie. Er prägte sich jede chemische Strukturen und Reaktionen der tausend sowie biochemischen Komponenten des Vermittlers metabolische System und starrte für endlose Stunden (mehr als drei Jahre) an der kumulierten Stoffwechselweg Diagramme, die die gesamte Fläche des abgedeckten seinem Schlafzimmer Wände. Im Laufe der Zeit begann die Charts zu morphen von einem gigantischen hairball der Substantive in den dynamischen Singularität eines Verbs. Es wurde ihm klar, dass die mitochondriale Kreb's-OX / PHOS ATP-Produktion Mangel, in Gegenwart von glykolytischen Verbesserung und Pyruvat Umleitung zu Lactat, würde die ganze schematische Richtung Anabolismus in genau so, wie notwendig, um irreversible Zellwachstum erzwingen verlagern, und zu befriedigen ATP Anforderungen.

Als zum Beispiel in der Gegenwart dramatisch verbesserte Glukose Einfuhr, erhöhten glykolytischen fetalen Enzyme, Pyruvat Ablenkung und Kreb's-OX / PHOS-Mangel, eine Reihe von Dingen müssen, und tun, geschieht. Glucose wird partitioniert zwischen Glykolyse und des Pentosephosphat-Shunt (PPP), eine anabole Antriebssystem, das von einem Pyruvat log jam geholfen werden kann, dass türmt glykolytischen Zwischenprodukte, Principal, von denen ist Glycerinaldehyd-3phosphate (G3P). Glucose und G3P sind Rohstoffe für die PPP. Das PPP-Kanon gelehrt wird, dass die PPP allem bietet NADPH für anabole Reduktion und Ribose für Nukleotid-Synthese. Ein geringerer betonte Hut Trick des PPP ist, dass es seinen eigenen Feed Aktien, Glucose-Phosphat-und G3P erzeugt, wie seine Ausgänge, stärkt damit seine eigenen Weg Eingänge zu Glucose zu Kohlendioxid führen, über anaerobe Hydrolyse. Auch wenig beachtete, aber verdient lobende Erwähnung, dass die phosphorylierte PPP-Feeds Aktien, brennen nicht alle der ATP-Energie in ihrer Entstehung, sondern sparen einen Teil davon als Hochenergie-Zwischenprodukte. Dies gilt auch für NADPH, die stark mutagen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) entschärft aus Systemen wie abgekoppelt OX / PHOS.

Unsere Studentin auch in Betracht gezogen Kreb's-OX / PHOS ATP-Produktion ineffizient Mitochondrien als die Teilnahme an den anabolen Prozess über seine Aminosäure-Transaminasen und Aminosäure-Austausch Shuttle-Systeme, im Konzert mit den Harnstoffzyklus Ornithin-Decarboxylase (ODC) ab Rampe zu helfen, eine ausgewogene Stickstoff Substrat-Mix für die Protein-und Nukleotid-Synthese. Die ODC-Weg nahmen an Tumor-Stoffwechsel, als ODC-Blocker können das Zellwachstum hemmen und induzieren Differenzierung in einigen Krebsarten. Er wollte nicht sehen den mitochondrialen Weg Glutamin als glykolytischen Substratphosphorylierung und ATP-Generation synergizer oder partielle Glykolyse alternative bei Krebserkrankungen, die nicht zügellos glykolytischen. Er sah es, wie in der Stickstoffbilanz Aminosäure-System enthalten. Ja, es ist auch wahr, dass alternative Glutamin Weg Hochregulation können eine aerobe Glykolyse Beitrag in einigen Tumoren, aber es scheint nicht zu einem "metabotype" Notwendigkeit zu sein, wie es zu sein, am häufigsten, eine erscheint Ergänzung, dass aeroben glykolytischen Substratphosphorylierung hilft bei der Verschärfung der Krebs metabolische Phänotyp und ist nicht signifikant, die in vielen Fällen. Unabhängig davon, ihr Substrat phosphoryation ATP Beitrag ist erheblich und unterstützt bis Regelung in einigen Krebsarten glykolytischen. Nicht überraschend, präsentierte er seinen Fall mit kondensierten metabolischen Flussdiagramme.

Zwar gab es praktisch keine Forschung zum Thema in dieser Zeit war unsere Studentin ermutigt zu finden, dass Kim und Song, 1976 und 1978 hatte unglaubliche Krebszelle gesehen Abtötungsraten mit 5-thio-D-glucose (5TG), ein glykolytischen Hemmer. Dies deutete darauf hin, dass ihre Tumor-Modell Krebszellen Mitochondrien konnte nicht für die verlorenen glykolytischen zellulären ATP-Produktion aus einer solchen Beleidigung erholen, während normale Zellen wurden hiervon unberührt. In der Tat, in vitro, starb 99,9999% ihrer Krebszellen, in 4 Stunden, mit 5TG und Strahlung, während normale Zellen lebten, und waren eigentlich Strahlung geschützt! Dieser zeigt das Potenzial einer direkten aeroben Glycolyse Angriff Synergie mit der konventionellen Therapie. Stellen Sie sich vor, wie weit wir mit einem "Konzept" Ball wie dieser mittlerweile laufen könnte, wenn wir nur noch genommen Vorteil der vor 32 Jahren Vorsprung, anstatt zu "entdecken" anderen glykolytischen Blockern allein in den letzten Jahren.

Mit seinem "unangreifbar" Waffen in der Hand, ging unsere unerschrockenen Doktorand Zellbiologie und Physiologie Tagungen für mehrere Jahre nur zu niedrigen Poster-Sessions erlaubt, weil ihre waren nicht Symposien zum Thema und keine Siegerehrung Platz für solche Themen. Man würde denken, dass eine derartige globale Hypothese, mit alten Debatte Lösung Daten und solche stupende Differential Krebszelle Sterberaten, zumindest hätte inspirieren Debatte. Unter den jungen Wissenschaftlern, gab es keine Debatte, weil sie keine Ahnung, was die H er redete hatte, die meisten von ihnen, nicht einmal mit der Warburg-Effekt zu hören. Unter der alten Garde, gab es keine Debatte, weil sie ihn entlassen aus der Hand, verhöhnten ihn oder Vollgas beschimpften ihn. Es war schlimmer als demütigend, dass es gar nicht genug Rücksicht auf rationale Diskussion. Die chronische "Wir glauben nicht, dass crap mehr. "Art der Antwort, war mehr wie eine religiöse Gegenerwiderung als ein wissenschaftliches Argument. Seine vage Hoffnung, Veröffentlichung, zumindest als" Off the Wall "und" verrückt ", aber eine etwas kreativer und Vordenker, verdampft, wenn abgelehnt, auch von der "liberalen" Journal of Theoretical Biology. Nachdem (un?) Ordnungsgemäß geißelte der amtierende Olympiasieger Götter der Wissenschaft, übernahm er die geeignete "unbedeutende Insekten 'Körperhaltung und sich dafür entschieden, seine Dissertation unter dem obenstehenden bescheidener Titel veröffentlichen, im Gegensatz zu den schrillen Gegensatz Version erscheinen nach dem Doppelpunkt im Titel der vorliegende Artikel. Oh! Übrigens waren seine lymphoblastischen Lymphom Mitochondrien vollständig entkoppelt, in direktem Widerspruch um die volle Kopplung aller normalen Geweben getestet.

So, hier sitzen wir, dreißig viel zu viele Jahre später, "Wiederentdeckung" eine brandneue Entdeckung! Töten Krebs durch Ausnutzung seiner "süßen Zahn". Nicht nur hatte sie das Kind mit dem Bade ausgeschüttet und dann die Wanne und die Armaturen, jetzt haben sie noch "entdeckt" diese ganze, etwas Neues! rief ein Badezimmer. In der Zwischenzeit passiert, all diese während einer Sonderausgabe der Wissenschaft beklagt den Mangel an bestehenden Stoffwechselzwischenprodukte Spezialisten, weil das Feld ist jetzt so unglaublich brach. Go figure.

Also, was ist aus unserer "unbedeutende Insekten" zu werden? Er bleibt wie heute unbekannt, als er 30 Jahre alt war, trotz der Tatsache, dass seine Postulate skizziert eine einfache und direkte, aber ausreichend detaillierte Beschreibung der zentralen metabolischen und energetischen Rahmenbedingungen (sans Glutamin, teilweise oops!), dass wir jetzt wissen, um wahr zu sein. Aber er hat endlich einen Sinn für verspätete Erleichterung, jetzt, dass ein kritischer Bereich der Krebsforschung erhält ihr gebührende Kontrolle. Die Prüfung war nicht mehr als was er zu fragen, in 1980, in den ersten Platz.

Nach 1980 trat der Molekularbiologie im Alter von Genomik, mit DNA-Fingerprinting, DNA-Sequenzierung, Gen-Spleißen und Klonen, die Nase vorn. Bis 1990 war diese auf das ganze Drumherum genommen eines echten Goldrausches. Das DNA-Molekül wurde die neue Ballkönigin der Life-Science, während Protein-Funktion, die heute als Proteomik, wurde ein Mauerblümchen. Das ist keineswegs eine schlechte Sache (Außer für die Proteomik-Teil). Eine neue und reiche Ernte von Wissen, anders als alles jemals in den Life Sciences zu sehen, da war geboren. Die DNA-Licht der neuen Verständnis war so hell brennt als zu "blind, shock and awe". Obwohl in den Daten Sturm, eventuelle Rettung für aerobe Glykolyse verborgen war langsam mahlenden, aber unerbittlich, durch die Hintertür.

Dies würde jedoch noch einige Zeit dauern. Für die nächsten zwei Jahrzehnte der 80-er und 90-er, Krebs Zellstoffwechsel Untersuchung, nun zu einem sub-Magd auf die Genomik reduziert und bereits Kokons aus den ersten beiden Jahrzehnten der Beleidigung, wurde nun in der Linie für weitere 20 Jahre der gleiche. Noch im Jahr 1999 hat Hanahan und Weinberg nicht einmal erwähnt Stoffwechsel in ihrer berühmten sechs Kennzeichen von Krebs, die sind: 1) das Wachstum Signal Selbst-Aktivierung, 2) das Wachstum Suppressor-Hemmung, 3) den programmierten Zelltod Steuerhinterziehung (Anti-Apoptose), 4) Immortalisierung, 5) nachhaltige Vaskularisation (Angiogenese) und 6) Metastasengewebe Invasion. Diese können klang damals komplett haben, aber es war ein langer kalter Winter für Krebs Stoffwechsel, und die Dinge waren sich nun ändern.

Nach dem Humangenom-Projekt fertig an der Wende des Jahrhunderts, wachte der wissenschaftlichen Gemeinschaft bis zu einer offensichtlich nächste Frage. Wir haben mehr als 22.000 Gene hier, die für Proteine ​​kodieren, die Funktionen von denen die meisten, wir sind ratlos. Was die Proteine, die alle diese Gene kodieren für tatsächlich zu tun? Nach der Jahrtausendwende, würde diese Frage uns zurück führen, der Kreis, um eine wirklich ernste und nüchterne überdenken einer modifizierten Warburg-Hypothese. Wie unsympathisch wie es klingen mag, hilft es, dass die alte Schule Kniereflex anti-Warburgians jetzt sind meist verschwunden, und nicht um zu manipulieren, zu 'Bulldog' und rücksichtslos überfahren Gegenteil gedacht. Darüber hinaus hat der Mangel an metabotypic Daten eine neue Generation von aufgeschlossenen Wissenschaftlern erlaubt, mit unbelasteten metabolischen Vorurteile auf eine frische kommen Spielfeld. Was für ein neues Spielfeld ist es! Es gibt nun eine Fülle von Daten rund um Krebszelle Stoffwechselzwischenprodukte behördlichen Kontrolle Systeme, gehabt hätte jeder Absolvent Student aus dreißig Jahren voller im Vorgriff auf das Verständnis ihrer Bedeutung. Einige dieser Bedeutung kommt gerade ins Licht, wie eine neue Ehe zwischen damals und heute, erinnert uns an den Satz, "Etwas Altes, etwas Neues, etwas Geliehenes, etwas Blaues."

Gegenwart Geschichte: The New Millennium

Während des letzten Jahrzehnts, seit der Jahrtausendwende ging das goldene Zeitalter der Biologie an ein Versprechen zur Realität. Nicht nur, dass es eine Unmenge fachen Anstieg in der Geschwindigkeit der molekularen, genomische worden und Proteom-Datensammlung, aber es hat auch eine ähnliche gleichzeitige Abnahme der Preis pro Datenpunkt gesammelt worden. Zum Beispiel in den letzten zehn Jahren hat sich die DNA-Sequenzierung ihrer Zeit / Preis gesunken Verhältnis von 5 Jahren und $ 3000000000 pro Genom zu 3 Tage und 10.000 Dollar pro Genom. Dies entspricht einer 99,6% Verbesserung bei der Zeit und eine 99,996% Preisnachlass, dass ein 99,9999% Erträge insgesamt + Verbesserung der Effizienz. Dieser kommt mit einem Versprechen auf eine 100-mal mehr Effizienz zu erhöhen in den nächsten paar Jahren. Ebenso haben Rechengeschwindigkeit, Speicher-und themenspezifische Software gehalten dem Laufenden mit dem Sperrfeuer von genoproteomic und metabogenoproteomic Informationen, und die meisten deutlich, auf ein Gen Erhaltung evolutionären Skala. In den vorliegenden Fall, daß Sein, unsere Krebs Stoffwechsel Diskussion, ein viel tieferes Verständnis für die große und wachsende Zahl von metabolischen Bedienelemente hat uns zu einem mechanistischen Verständnis, dass eine modifizierte Warburg-Hypothese korrekt geführt wird, und kann liefern uns paradoxerweise eine kleinere, aber leistungsfähigere Suite von Differential Krebszelle zu töten Strategien und Molekülen. Es gibt auch Hinweise (ab jetzt und 30 Jahre alt, wie der Leser erinnern sich vielleicht 5TG), dass diese zentralen Weg Zielmoleküle könnten mit niedrigeren Dosis Formen der bestehenden Chemotherapien, konnte verleihen Synergie weniger und mildere Nebenwirkungen, und dass sie Schwalbenschwanz mit einfachen Ernährungs-und Lifestyle-Änderungen.

In diesem kurzen Überblick werden wir die Bereitstellung einer Art "Cliff Notes 'Wiedergabe der behördlichen Kontrolle metabotype System, wie wir sie heute verstehen, weil seine Wechselwirkung gesetzt ist riesig. Sonst wäre dieser Artikel ein belastender tome als es ohnehin schon geworden ist. Stattdessen werden wir später über eine Handvoll Wow bieten! Gee Whiz-! BIG SCIENCE Review-Artikel, so dass Sie nicht haben, um durch eine Menge von den professionellen "Dreck" zu waten, um den realen Saft zu bekommen. Außerdem stellen ihre Bibliographien alle "Dreck" dass Sie jemals brauchen werden. Allerdings glauben wir, dass es sehr schön Mist ist, so, bei ihm zu haben.

Kurz nach dem Jahr 2000, begann die Nährstoff-und Energiebedarf sensing regulatorische Stoffwechsel steuern Papiere zu wachsen, und dann zutiefst erweitern um 2005. Fast unmittelbar danach, einige der Regulationswege kam in den Fokus, und bald brach der Damm weit offen. In der zweiten Hälfte des Jahrzehnts, verstanden wir, dass ein verwoben und geschichteten regulatorischen Hierarchie, war die Integration von die primäre glykolytischen und mitochondrialen Vermittler Stoffwechselwege in alle sich teilenden Zellen, werden sie embryonalen, Wundheilung, Erwachsenen Ersatz oder Krebszellen. Die einzige Einschränkung war, dass Krebszellen wurden mutiertes "stecken" in diesem metabolischen Graben, während normale Zellen nicht. Das war eine echte Neuentdeckung, dass es zeigte eine neue Stufe der aeroben Glykolyse Erstellung, Kontrolle und Dynamik. Dies ist ein höheres Maß an Manipulation der gleichen Kern-System im Jahr 1980 beschrieben. Dies machte die Krebs "metabotype" um wahr zu sein. So zentralen aeroben Glykolyse-Blocker und Blocker ihres Regulationswege sollte hemmen oder töten Krebs, die auch wahr ist. Der neue Begriff ist, dass wenn wir die Besonderheiten des Systems mehr rational zu identifizieren, und mit einem stärker diversifizierten Waffe gesetzt, könnten wir einige ernsthafte Schäden an dieser Krankheit nennen wir Krebs. Das System ist so alter Zeit in der Evolution konserviert das System Modifikatoren gestreut werden sollten (wie Resveratrol, Anti-Oxidantien etc.) auf der ganzen Welt die ökologische Biota. Einige neue Waffen zeichnen sich bereits ab, und die positiven Ergebnisse sagen uns, dass es eine Menge Arbeit noch zu tun, aber mit einem Plan. Die gute Nachricht ist, dass wir endlich wissen, wohin wir gehen. Wenn es jemals eine Zeit für die Pharma-Unternehmen aufrecht zu stehen, ist dies jener Zeit. Wenn es wurde jemals eine Zeit, um einen Dollar an die Krebsforschung zu werfen, ist dies jener Zeit. Mit Krebs eigenen Wachstums-System gegen sich selbst wäre es vorzuziehen, den historischen Strategie schlagen sie zum Tode mit primitiven chemischen und Strahlung Clubs, die auch normale Zellen zu töten und machen die Patienten kränker als Hunde. " So wird in diesem Artikel registriert auch ein Votum für die Bedeutung von die Erhaltung der Ökosysteme der Welt.

New Kern-Weg-Blocker zeigen bereits einige Versprechen. Zum Beispiel, 3-bromopyruvate (3BP) blockiert Hexokinase II, eine mitochondriale ATP Entführer, die drastisch verbessert die glykolytischen und PPP-Systeme. Dies führte in völlige Ausrottung von 100% der metastasierten Tumoren bei Ratten, in einem Leberzellkarzinom Modellsystem. Ebenso hemmt Dichloressigsäure (DCA) Pyruvatkinase-2 (PKM2), eine fetale Pyruvat zu Mitochondrien-Blocker in einem breiten Spektrum von Tumoren gefunden. Angeblich, sowohl 3BP und DCA töten Krebsarten, die nicht bis zu regulieren mitochondrialen OX / PHOS kann aufgrund kritischer zentralen oder Regulationsweg Mutation, während eine Schrumpfung oder stoppen das Wachstum in benignen und metastatischen Krebserkrankungen dass noch in ausreichender OX / PHOS für Ruhestrom Überleben. Obwohl beide besser, die ausgewachsenen Krankheit ist Krebs töten vorzuziehen Wachstum Stillstand, weil sie den Tumor beseitigt, während das Wachstum Festnahme ist eher an der Uhr auf einer Zeitbombe, als bereits mutiert System einfach erwartet nicht viel weiter Mutation, die kann oder auch nicht passieren. Aber, hey Leute! An dieser Punkt werden wir alle sicherer Hafen im Sturm zu nehmen. DCA zeigt Wirkung in einer breiten Palette von Tier-Krebs, und klinische Studien sind im Gange in menschliche Gehirn Glioblastome. Vorläufige Ergebnisse es nicht an spannend. Wir haben bereits über 5TG, als etwas alt. Andere aerobe Glykolyse und mitochondriale Blocker sind in Arbeit, als etwas Neues.

Zusätzlich zu den Kern-oder zentraler Stoffwechselwege der aeroben Glykolyse, Kontrolle ein verflochtenes und geschichteten Reihe von Regulationsmechanismen der zentralen Bahnen. Genetische Fehler in der Regulationswege zwingen kann, die zentrale Wege zu "stecken" bekommen in der Krebs metabotype. Blocker, Gleichrichter und Mutationen in diesen Bahnen Institut die gleichen oder ähnliche Wirkungen wie durch Blocker, Gleichrichter gesehen und Mutationen in den zentralen Bahnen. Zum Beispiel, wenn durch mutierte Nährstoff sensing Wachstum Signale angesteuert oder verdrängt durch aktivierte Mutante Energie sensing Wachstum Suppressor-Signalen, aerobe Glykolyse ist eingeleitet, und mehrere gutartige Tumoren führen, in Tiermodellen. Schließlich sind diese neuen, hoch ROS erhöht, und daher, erbgutverändernd Tumoren, Metastasen zu gehen. Throwing Sand ins Getriebe Diese aerobe Glykolyse aktiviert System kann töten den Krebs, sondern schont gesunde Zellen, weil sie anpassungsfähig sind.

Wenn es etwas gibt, Annäherung an eine metabolische wichtigsten Bedienelement in der Nährstoff-Brennstoff-und Energie sensing metabolischen Regulierungssystem, ist es Target of Rapamycin (TOR). Ein actvated TOR schaltet das System auf Nährstoff- Einfuhr, OX / PHOS ineffizient Anabolismus und das Zellwachstum, während ein gehemmt TOR schaltet das System auf die interne Metabolit Recycling, OX / PHOS effiziente Abbau-und Zell Ruhe. Wie eine Spinne im Zentrum eines Netzes mit allen Beinen abgestimmt, um eine Vielzahl von zitternden Seide Stränge führt TOR ein Balanceakt zwischen den Teilen eine riesige Palette von individuellen Eingaben von einem integrierten "Übersprechen" des metabolischen Status Sensoren. Dann wird es aktiviert und unterdrückt, die wiederum Gen-Aktivatoren und Repressoren von mehreren tausend Genen verändern den Stoffwechsel, die in wiederum verändert die Beiträge ihrer Stoffwechsellage Sensoren. Diese regulatorischen Feedback-System ermöglicht es der Zelle in mehrere Haupttypen von homöostatischen Antrieb niederzulassen Staaten wie Zellwachstum und Division, Ruhe, als Reaktion auf Hunger, ROS Belastung und Zellkomponente Stress verursachen. Die Aufklärung der regulatorischen TOR betroffen und erfolgt sind, was letztlich zementiert die modifizierte Warburg Konzepte in Stein.

Kurz gesagt, hochreguliert der Zell-Wachstumsfaktor Nährstoff sensing IGF/P13K/AkT/TOR Weg HIF zu stimulieren anaeroben Glykolyse und PGC-1alpha zum Institut mitochondrialen Neubildung, die neue macht, aber OX / PHOS ineffiziente Mitochondrien. Dies aktiviert TOR Weg hemmt die 4B-EP Mitochondrien regenesis Weg, der, wenn er stimuliert, bis reguliert Atemwege Genaktivierung wiederum Rendering Mitochondrien OX / PHOS effizient. Dies sind pro-Krebs und Anti-Krebs-Systeme jeweils als auch als Pro-und Anti-metabotype. Wir verwenden die Begriffe Neubildung und regenesis zwischen den beiden getrennten Phasen der mitochondrialen Biogenese zu unterscheiden. Beim Betrieb in der Regel, die das Zellwachstum System Institute eine vorübergehende und reversible pseudo-aerobe Glykolyse, und wenn es mutiert, wird dieser Prozess irreversibel "stecken" und Instituten der Krebs metabotype. Neben up Regelung der Glykolyse, aktiviert HIF vascular endothelial growth factor (VEGF), die Institute der Angiogenese. So wissen wir jetzt, dass drei der Hanahan und Weinberg sechs Kennzeichen von Krebs bilden einen einzigartigen direkten TOR-Systemen zu verbinden, um die aerobe Glykolyse. Die Tatsache, dass die Immortalisierung ribonucleoprotein, Telomerase, aus den Mitochondrien in den Zellkern verlagert im Rahmen dieser metabolischen Zustand, wie es in sich schnell teilenden embryonalen Zellen ist, impliziert ein Viertel Markenzeichen. Die Tatsache, dass das aktivierte TOR-System schaltet auch Autophagie und runter regelt die apoptotischen Zelltod-Programm, zusätzlich zu der Vorstellung, dass Wachstum Progression und metastasierten Invasion in der Regel korrelieren mit einer zunehmend rücksichtslosen aerobe Glykolyse Laufwerk Staat, als Zusatz zu den letzten beiden Kennzeichen, nicht übersehen werden kann. Trotz der Tausende von mutierten oncophenotypes dass die Pest unserer heutigen Krebszelle Miasma, bleibt die modifizierte Warburg-Effekt der zentralen, konsistenten und universal 'Markenzeichen' der präkanzeröse Hyperplasie, Krebszelle Initiierung, Krebszelle Wartung und Krebszelle Progression, die wir kennen. Vielleicht brauchen wir weniger Markenzeichen und weniger davon. Nun sind Weinhouse und Weinberg beide falsch. Die 'Wein' Philosophie Anhänger sollte, jetzt, sein Rückzug aus dem Dogma.

Selbst mit einem fast vollständigen Fehlen von Wissen über die externen regulatorischen Wechselwirkungen zwischen Kreb's-OX / PHOS und Glykolyse, im Jahr 1980, das System zu diesem Zeitpunkt war denkbar von seiner zentralen Elemente allein. Dies war für unsere Studentin möglich, da es ist das zentrale System, das geändert wird, wird unabhängig davon, ob es durch Kern interne Defekte oder externe Regulationsweg Mängel angetrieben. Die Bifurkation der mitochondrialen Biogenese in Wachstum angetrieben Kreb's-OX / PHOS ineffizient Neubildung und Kreb's-OX / PHOS effiziente regenesis ist wirklich aufschlussreich, vor allem bei der Unterstützung zu eher esoterischen regulatorischen Funktionen als den zu verstehen in den 1980er Hypothese.

Für diejenigen, die "Knee Deep" tauchen Sie ein in dieses System, einen allgemeinen Überblick wünschen, mit einfachen Lebensstil praktischen Anwendungen wird in unserem Artikel zur Verfügung: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs Zellstoffwechsel, Diabetes II, Muskelschwund und Life Extension sind alle verlinkten als Single steuerbare molekulare Pathway durch Bambeck und Wolfson, die Suche nach Triebwerken kann über das Internet. Für diejenigen, die eintauchen "Augapfel tief" in diese Systeme wünschen, sie nachschlagen können in den folgenden Artikeln: (Z. Feng, Cold Springs Harbor Laboratory Press, 2010 S.199; I. Topisirovic und N. Sonenberg, Science, 327, 3/5/10 p.321; L. Fontana et. al. Science, 328, 4/16/10, p.1223; T. Seyfried und L. Sheldon, Nutrition and Metabolism, 7,7, 1/27/10, und für mehrere Aufsätze und Artikel, Wissenschaft, Besonderer Teil, 3 / 12/10, p.1337). Suchmaschine Wort setzt wie AMPK-TOR-Krebs; mitochondrialen regenesis oder Neubildung; Bambeck-Krebs und / oder Verlängerung der Lebensdauer; kalorische Restriktion Pathway, aerobe Glykolyse-Warburg und andere offensichtliche Suchmaschine Worte in diesem Artikel erhalten Sie überall Sie gehen wollen.

Der Hauptgrund, dass es so eine aktuelle Explosion der Arbeit an den Nährstoff-sensing IGF / P13K/AkT / TOR c1 / HIF und seine Umkehrung Energie-und Stress-sensing p53 / AMPK / TOR c2/ROS/FOXO / SESN Schleife Wege hat mit der Tatsache, dass sie ein so breites Netz auszuwerfen tun. Erstens sind sie sehr in der evolutionären Stammbaum erhalten, von der Hefe bis zum Menschen. Zweitens, sie über eine breite Palette integrieren von Krankheit vs Gesundheit, Bedingungen. Der Krebs metabotype ist nur die Spitze des Eisbergs, wenn auch als einer verdammt große Spitze, groß genug für sie zu einem Mega-Thema ganz eigene sein. Die relative Leichtigkeit und Einfachheit der kontrollierten Manipulation des Kerns und der regulatorischen Elemente dieses Systems versprechen eine starke Anti-Krebs-Rüstzeug liefern, neben der Bereitstellung Waffen und Lebensstil-Tools für den Kampf gegen Herzkrankheiten, Muskelschwund, Adipositas und Diabetes II. Darunter Krebs, sind diese Krankheiten / Bedingungen oft als "die Krankheiten des Alterns", und machen nach eine satte 85% aller Todesfälle in der Entwicklungs-und Industrieländern. Wahrscheinlich die überraschende Entdeckung von allen ist, dass bis Regulation der AMPK / TOR / SESN Schleife initiiert echte Verlängerung der Lebensdauer über die normale maximale via Kalorienreduktion (CR). Noch erstaunlicher ist, dass CR-Mimetika wie Metformin (einem AMPK-Aktivator-und Anti-Diabetes-II Droge), Rapamycin (a TOR-Inhibitor und Anti-Abstoßungsreaktionen Faktor) und vielleicht 'hohe Bioverfügbarkeit "Resveratrol (ein gemeinsames Nahrungsergänzungsmittel AMPK-Aktivator-und Anti-Oxidationsmittel), kämpfen alle dieser schweren Krankheiten. Sie reduzieren Diabetes Schwere via erhöhten Insulinsensitivität, hemmen Krebszelle metabotype Bildung wie zuvor beschrieben, die Gewichtsabnahme fördern via Lipidkatabolismus up Regulierung Rückgang Muskelschwund und Herzinsuffizienz über mitochondriale regenesis und verlängern das Leben jenseits der normalen maximalen Länge durch vermehrte Reinigung der Zelle Autophagie, ROS Reduktion und alle der oben genannten Artikel beschrieben. Wir sprechen im Detail über die Verlängerung der Lebensdauer Weg in unseren oben genannten Veröffentlichung.

Diese Krankheiten bereits Belastung unserer Staatshaushalt bis zum Zerreißen, und drohen zu unterminieren und zu überwältigen unsere Wirtschaft in den nächsten zehn oder zwanzig Jahren. Mit unserer heutigen Wirtschaft die Ausgaben fast ein Fünftel seines BIP für Medizin, haben wir noch nie in mehr braucht der sprichwörtliche weiße Ritter in glänzender Rüstung war. Also Leute, das nur vielleicht, dass weiße Ritter sein, wenn auch ein eher historisch geschlagen, verletzt, getrübt, aber schließlich erneuert und neu belebt weißen Ritter. Wenn wir Glück haben und wenn wir Recht haben, alles was wir tun müssen, die Ärmel hochkrempeln, uns an die Arbeit, und senden Krebs zurück zu den gleichen Höllenloch, woher es kam. Vielleicht können wir die andere weit verbreitete Krankheiten des Alterns mit sich, wenn wir schon dabei sind.

Nachwort

Das traurigste und sickest, ist Teil dieses Ganzen, pathetisch Klagelied, dass wir eine richtige Umrisse einer kohärenten Krebs Stoffwechsel Theorie hatte, und ein paar zentrale Weg Assault Systems, über 30 Jahre ago. Diese sind gerade "wiederentdeckt" heute. Nur die Zukunft wird uns zeigen, wie viel unnötige Zeit und Leben lost.Let wurden uns nur hoffen, dass wir nie aus dem leiden mag eine solche "Theorie-Bigotterie 'nie wieder.

Copyright: 23. Januar 2011 von

Gregory S. Bambeck Ph.D.          

E mail: gregorybambeck at yahoo dot com

Michael Wolfson JD, MBA

E-Mail: mwolfson bei stanfordalumni dot com  

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Tim Talks Universals Shock Therapy review